Один раз отрежь: Чем окончится битва за патент на CRISPR/Cas9

6 декабря 2016 года в холле Ведомства по патентам и товарным знакам США выстроилась длинная очередь. Всеобщее возбуждение не было связано с приближением Рождества: юристы и журналисты ожидали начала редкого события в сфере патентного права — прения сторон. Обычно такие споры разрешаются взаимовыгодным соглашением за закрытыми дверьми. Но только не в этот раз.

Победитель в этой бескомпромиссной войне, которая длится до сегодняшнего дня, получит патент на быструю и точную технологию редактирования генома с помощью CRISPR/Cas9 (CRISPR произносится как «криспер»). Она позволяет «выключить» нежелательный ген или даже заменить его другим. Потенциал коммерческого использования системы CRISPR/Cas9 огромен — от создания новых сортов сельскохозяйственных растений до лечения рака и генетических заболеваний человека. На кону — многомиллионные прибыли.

Сама по себе система CRISPR/Cas (Cas9 — это белок из группы Cas) не может быть запатентована, потому что ее «придумали» бактерии — так они защищаются от вирусов. CRISPR/Cas обнаруживает вирусную ДНК и разрезает ее. Если вы когда-либо ели йогурт, то употребляли в пищу «крисперованные» клетки: для производства йогурта используют штаммы молочнокислых бактерий, которые устойчивы к вирусам благодаря системе CRISPR/Cas. Предмет патентной войны между Калифорнийским университетом в Беркли и Институтом Броуда — редактирование с помощью CRISPR/Cas9 генома эукариотов, то есть организмов, клетки которых имеют ядро, — в том числе людей.

Дженнифер Дудна, профессор биохимии и молекулярной биологии Калифорнийского университета в Беркли, и французский микробиолог Эммануэль Шарпентье разработали особую методику. Она позволяет перепрограммировать белок Cas9 таким образом, чтобы он разрезал заданный участок ДНК. Свою технологию они опробовали in vitro (в пробирке). Статья Дженнифер Дудны и Эммануэль Шарпентье вышла в августе 2012 года. Еще до публикации Калифорнийский университет в Беркли подал патентную заявку на изобретение.

В то же время над CRISPR/Cas9 работал 30-летний ученый китайского происхождения Фэн Чжан из Института Броуда. Он заинтересовался генной инженерией еще в детстве, когда увидел фильм «Парк юрского периода». Фэн Чжан хорошо понимал, что CRISPR/Cas9 имеет большой потенциал практического применения. Результаты своих исследований он опубликовал спустя несколько месяцев после Дудны и Шарпентье. В этой работе он продемонстрировал возможность использования системы именно в клетках млекопитающих, в том числе человека.

Поначалу все ученые были настроены на сотрудничество, Дженнифер Дудна и Фэн Чжан даже стали соучредителями биотехнологической компании Editas. Но все изменилось после того, как в апреле 2014 года Институт Броуда получил патент на использование CRISPR/Cas9 в эукариотах. Свою патентную заявку Чжан подал позже Дудны, в декабре 2012 года. Но при этом Институт Броуда запросил ускоренное рассмотрение в Ведомстве по патентам и товарным знакам США. Для этого понадобилось заплатить небольшую сумму и ограничить сферу действия патента эукариотами.

Такой поворот событий оказался неприятным сюрпризом для Дженнифер Дудны. Через месяц после того как Институт Броуда получил патент, она вышла из соучредителей Editas. Дженнифер объяснила свой поступок семейными обстоятельствами. Легко догадаться, что это было вежливой отговоркой. Вскоре Дудна основала собственную компанию Intellia Therapeutics, а Шарпентье — Crispr Therapeutics. Адвокаты Калифорнийского университета в Беркли потребовали отменить патент Чжана, поскольку, по их мнению, Дудна и Шарпентье первыми сделали открытие.

В ход пошли любые доказательства, которые только можно было найти. Например, Калифорнийский университет в Беркли предоставил электронное письмо одного студента. По его словам, Чжан говорил, что в своей работе основывался на исследованиях Дудны и Шарпентье. Адвокаты Института Броуда парировали тем, что студент устраивался на работу к Дудне и просто старался польстить. Судебные издержки обеих сторон достигли десятков миллионов долларов.

В феврале 2017 года ведомство оставило патент за Институтом Броуда. В тот же день цена акций компании Чжана Editas подскочила на 30%. Тем не менее Калифорнийский университет в Беркли не сдался и в июле подал заявление в Апелляционный суд федерального округа. Битва продолжается. В научных кругах говорят о том, что неприглядное противостояние отодвигает для Дудны, Шарпентье и Чжана перспективы получить Нобелевскую премию.

Формально патентная война за CRISPR/Cas9 идет между университетами. Но при этом каждый из них выдал эксклюзивную лицензию на медицинское использование технологии своей компании-суррогату: Калифорнийский университет в Беркли — Intellia Therapeutics (Дженнифер Дудна), а Институт Броуда — Editas (Фэн Чжан). Благодаря отсутствию конкурентов одна из этих компаний сможет озолотить свой университет, став «второй Genentech».

В 1970-е годы Герберт Бойер из Калифорнийского университета в Сан-Франциско и Стэнли Коэн из Стэнфордского университета разработали методику, которая «заставляла» бактерии вырабатывать чужеродные белки. В то время ученым даже не приходило в голову, что можно патентовать результаты исследований, которые финансирует государство. За это взялись университеты. Коэн отдал право на всю прибыль от патента Стэнфордскому университету. А Бойер стал соучредителем компании Genentech, которая в партнерстве с Eli Lilly начала промышленное производство инсулина. На эксклюзивной лицензии для Genentech университеты заработали $255 миллионов.

Победитель в патентной войне получит внушительную прибыль, а также звание первооткрывателя редактирования генома с помощью CRISPR/Cas9. Но результаты этого противостояния касаются не только инвесторов, соучредителей и университетов. Эксклюзивные лицензии университетов распространяются на редактирование всех генов человека. Это существенно сужает круг потенциальных видов лечения с помощью CRISPR/Cas9, поскольку компания-суррогат может не заниматься определенным заболеванием, но и не даст это делать другим.

Вместе с тем технология еще далека от практического применения в медицине. Ни одна компания, в соучредителях которой числятся Дудна, Шарпентье или Чжан, не вступила в стадию клинических исследований. CRISPR/Cas9 — это многообещающая, но не идеальная технология. Она хорошо работает в пробирке, но при использовании в живых клетках может давать побочные эффекты. Кроме того, применение CRISPR/Cas9 для редактирования генома эмбрионов сдерживается этическими вопросами. Победитель патентной войны может как заработать миллионы, так и остаться ни с чем.