«Сперматозоид работает на электричестве, и у него есть свой GPS»: Биолог Полина Лишко — о том, как ее открытие поможет создать новый контрацептив

Последние четырнадцать лет Полина Лишко занимается изучением самой мелкой клетки в человеческом организме — сперматозоида. За описание молекулы, помогающей сперматозоидам ориентироваться в пространстве, в начале ноября Лишко была удостоена стипендии Макартура — награды, которую присуждают ученым, художникам и писателям, «демонстрирующим исключительные достижения и потенциал для долгой и плодотворной творческой работы».

Карьера Полины Лишко — пример американской мечты в науке. Лишко родилась в Киеве, окончила Институт физиологии имени Богомольца, где занималась исследованием нейронов. После несколько лет отучилась в США: сначала в Гарвардской медицинской школе, затем в университете. Получив научную степень, окончательно перебралась с мужем, тоже ученым, в Америку. Сегодня можно сказать, что научная карьера Полины Лишко состоялась: она руководит одной из биологических лабораторий в университете Беркли.

Bird in Flight поговорил с ученой и узнал, из-за чего она чувствовала себя аутсайдером в науке, чему они с мужем научили биологов всего мира и что общего у сперматозоидов и глистов.

Стипендиатами MacArthur Award в разное время становились Роберт Сапольски, Сьюзен Зонтаг, Томас Пинчон. Каково вам находиться в такой компании?

Вы меня смутили. Я знала, что премия престижная, но не догадывалась, что среди стипендиатов такие известные имена.

Если честно, ее присуждение стало для меня сюрпризом.

Как отреагировали, когда узнали?

Мне позвонили с неизвестного номера: «Найдите место, где вас никто не будет слышать, я сейчас вам кое-что скажу». Так мне сообщили, что я выиграла MacArthur Award. Потом попросили в течение месяца никому не рассказывать о том, что я выиграла премию. Слушая это, я все ждала, когда у меня попросят номер банковского счета и пароль от карты. Мне казалось, что я говорю с мошенниками, что это какая-то шутка. Я поверила, только когда мне пришло официальное письмо.

Не говорить никому в течение месяца — к чему такая секретность?

Можно было сказать только одному человеку — я рассказала мужу.

Объявление результатов должно вызвать фурор. Поэтому организаторам было важно, чтобы информация не просочилась в сеть. Такие правила.

Размер премии — больше 600 тысяч долларов. Все деньги вы должны потратить на исследования?

Да. Но выплачивать их будут в течение пяти лет. В США такие деньги сразу никто не дает.

Как вы уже сказали, эту премию получали многие: и люди науки, и люди искусства. Но если для писателя 600 тысяч долларов — это большие деньги, то для лаборатории — не очень. Для сравнения: один из грантов, которые мы получили, — около миллиона долларов. Его дают на пять лет, и он уходит на то, чтобы поддерживать работу лаборатории: на зарплаты, стипендии, реагенты, на поддержание колоний лабораторных животных — мышей, крыс. Все это стоит очень дорого. Я уже не говорю о том, что половину денег съест налог. Хотя возможно, сделают поблажку и процент будет меньше, ведь эта сумма идет на науку.

Но деньги в данном случае не так важны, как престиж.

Что сейчас происходит на передовой репродуктивной биологии?

Современная репродуктивная биология исследует открытую в 1980-х годах фертилизацию (оплодотворение) в пробирке.

Чтобы провести ее, берут одну яйцеклетку и несколько десятков тысяч сперматозоидов — то есть в разы меньше, чем в естественных условиях, когда в женские репродуктивные пути попадают миллионы сперматозоидов. До яйцеклетки доплывают единицы, самые сильные, потому что на пути у них стоят колоссальные преграды. Главный вопрос репродуктивной биологии звучит так: как для оплодотворения в пробирке выбрать правильную яйцеклетку и сперматозоиды. Процент удачного искусственного оплодотворения очень маленький, от 15% до 30%.

Главный вопрос репродуктивной биологии звучит так: как для оплодотворения в пробирке выбрать правильную яйцеклетку и сперматозоиды.

Ответ на озвученный вопрос позволил бы нам справиться со многими случаями бесплодия, которое разрушает жизнь людей. Ведь оно бьет по самооценке.

В чем сложность выбрать сперматозоид, у которого получится оплодотворить яйцеклетку?

Это можно сделать только визуально. Но чемпиона можно найти лишь в том случае, когда со спермой все окей. Бывает, что сперматозоид просто не может доплыть до яйцеклетки. Тогда мы захватываем его пипеткой и втыкаем в яйцеклетку. Эта процедура называется IntraCytoplasmic Sperm Injection. Но и тут нужно понимать, кого вставлять: ведь сперматозоидов много, а нам нужен всего один.

В школьном учебнике по биологии за девятый класс есть схематическое изображение сперматозоида. Глядя на него, легко догадаться, как работают эти клетки. Вы изучаете сперматозоиды четырнадцать лет. Что там так долго можно изучать?

Когда Антони Левенгук изобрел микроскоп, первое, на что он решил посмотреть, была сперма (на что же еще можно было посмотреть?). После этого он нарисовал первое схематическое изображение сперматозоида. Выходит, что мы изучаем эти клетки больше трехсот лет, но все равно наши знания очень поверхностные. Ведь сперматозоид не просто клетка, он — изумительный наноробот, в котором все сделано с умом. Сперматозоид работает на электричестве, у него есть условный GPS, подсказывающий ему, куда плыть. Там много чего можно изучать. Например, как работает его GPS, как работают сенсоры, как работает хвост и мотильность (внутреннее движение клеток с низкой частотой и малой амплитудой. — Прим. ред.).

А как вышло, что за триста лет мы так и не поняли, как правильно выбрать сперматозоид, который может оплодотворить яйцеклетку в пробирке?

У разных животных сперматозоиды разные. Они отличаются формой, внешним видом, скоростью движения, да и системой навигации. В этом разнообразии, собственно, и проблема: все эти годы мы изучали фертильность на мышах и морских ежах. Теперь мы все знаем о сперме этих животных, но применить полученные знания к человеку не можем — потому что человеческие сперматозоиды совсем другие.

Все эти годы мы изучали фертильность на мышах и морских ежах, но применить полученные знания к человеку не можем — потому что человеческие сперматозоиды совсем другие.

У мышиного сперматозоида головка изогнута, как серп, у человеческого — плоская и овальная. Человеческие сперматозоиды быстрее и меньше, чем мышиные. Интересно, что чем меньше организм, тем больше у него сперматозоид. Самый большой сперматозоид у мушки дрозофилы: его длина — около трех миллиметров, это почти размер самой мушки. Самый маленький у синего кита.

Вы сейчас работаете с человеческими сперматозоидами?

Не только, еще с мышиными, крысиными, бычьими, свиными и сперматозоидами обезьян. Со спермой больших животных приятно работать: чтобы раздобыть ее, их не нужно убивать (в этом смысле мышам не повезло). Бычьи и свиные мы покупаем на ферме. Сперму обезьян берем в одной лаборатории. Там есть специально обученные приматы.

Обученные чему — мастурбации?

Да, оказывается, они очень быстро этому учатся. Но как ученые их тренируют, я не знаю, это не моя специальность.

Сколько стоит сперма животных?

Сперму обезьян мы не покупаем, лаборатория, с которой мы коллаборируемся, дает нам ее бесплатно. А так бы она стоила несколько сотен долларов. У быков, свиней — от 20 до 100 долларов за тюбик. Даже волонтерам, которых мы разыскиваем в кампусе университета, мы платим. Бесплатно никто этого делать не хочет.

Интересно, что большинство людей мастурбируют каждый день, не получая за это ни копейки.

Да, но то для себя, а это для науки.

В книге «Война спермы», которая вышла в 1997 году, английский биолог Робин Бэйкер утверждал, что естественный отбор продолжается даже во влагалище женщины, где сперма разных мужчин может устраивать настоящие войны. Развивая свою гипотезу, он писал, что сперматозоиды делятся на несколько типов. Например, есть сперматозоиды-киллеры и сперматозоиды-камикадзе, которые жертвуют собой, чтобы убить сперматозоид другого самца. Вы изучаете сперму полтора десятилетия. Скажите, это правда?

Впервые слышу об этой книге.

Скажу больше, было несколько статей, которые показали, что у полигамных видов животных происходят интересные вещи. Допустим, какие-то виды мышей, которые живут в песчаных дюнах, полигамны, то есть одна самка оплодотворяется несколькими самцами. Так вот, сперматозоиды одного самца в половых путях самки могут создавать конгломерат — своего рода кучу голов и сотен хвостов. Они плавают быстрее, чем один. То есть они не дерутся с соперниками, им некогда, у них гонки: кто быстрее, тот и выиграл.

Сперматозоиды одного самца в половых путях самки могут создавать конгломерат — кучу голов и сотен хвостов. Они плавают быстрее, чем один.

Человек не полигамен. Оплодотворяй не оплодотворяй, но победит тот сперматозоид, который быстрее других плавает и может пройти стадии трансформации в женских половых путях. Кроме того, есть гипотеза, что у сперматозоидов полигамных видов шея длиннее, чем у моногамных. В ней находятся митохондрии, которые продуцируют энергию. То есть у полигамных видов сперматозоиды конкурируют так. У человеческих сперматозоидов очень короткая шея — она им не нужна, они конкурируют иначе. Поэтому если эти войны и происходят, то точно не у людей. Может быть, у наших давних предков такое было, но не у нас.

Давайте поговорим о науке. Пишут, что вы долго не могли найти финансирование для своих исследований. Почему?

В Америке, где мы в основном получаем финансирование, есть National Institutes of Health, который дает гранты всем ученым. Он разделен на несколько институтов, я подавалась на грант по направлению National Institute of Child Health and Human Development (Национальный институт детского здоровья и человеческого развития). Каждый институт дает разное количество денег, у каждого есть свой показатель вероятности получения гранта. Допустим, в каком-то институте общей медицины он равняется 20%. Это означает, что из ста человек, подавшихся на грант, деньги получат двадцать. Так вот, в институте, в который подавалась я, этот показатель составляет 6%. Это означает, что конкуренция намного выше и деньги получают исследователи, которые пришли в эту область раньше меня. Я ведь по образованию нейробиолог и нейрофизик, в репродуктивную биологию пришла недавно. Биофизик в репродуктивной области — это ни туда ни сюда. Было сложно, люди меня не принимали. Наверняка они думали: «Какие-то электрические токи в сперматозоидах — зачем это надо?» Я была аутсайдером.

Зачем же вы пошли в репродуктивную биологию?

Это был вызов. Кроме того, перед тем как прийти туда, я работала в нейрофизике и офтальмологии. Это очень конкурентные области. Ученые там как пауки в банке: никто не сотрудничает, каждый пытается украсть идею у соседа. А репродуктивная биология оказалась более камерной. Но нужно сказать, что она не считалась престижной областью науки, поэтому денег на нее не давали, да и сейчас нечасто дают.

Почему?

Сегодня в репродуктивной биологии работает меньше людей, чем, например, в cancer biology (биология рака. — Прим. ред.). Представьте, что у нас есть две одинаково классные статьи: одна по cancer biology, вторая по репродуктивной биологии. Первая получает колоссальное количество цитат, а вторая нет. Почему? Потому что cancer biology занимаются 3 тысячи ученых, а репродуктивной биологией всего 500.

Идем дальше. Есть такое понятие — «импакт-фактор»: это численный показатель цитируемости статей, опубликованных в данном научном журнале. Чем он выше, тем круче журнал. Например, у Natural Sciences импакт-фактор больше сорока, то есть это крутой журнал. Все журналы гоняются за цитируемостью. Статья на тему, интересную нескольким сотням исследователей, не будет цитироваться, а значит, ее опубликуют не в Natural Sciences, а в издании похуже. Молодые ученые посмотрят на нее и махнут рукой на всю отрасль, потому что молодым людям нужна карьера, признание, престиж, а без публикаций в солидном журнале этого не получить. Такой вот замкнутый круг.

Молодые ученые не идут в репродуктивную биологию, потому что им нужна карьера, признание, престиж. Без статей в солидных журналах, которые не берутся публиковать материалы о репродуктивной биологии, этого не получить.

Но репродуктивная биология очень перспективная, за ней будущее, потому что многие люди хотят планировать свою семью и хотят иметь детей in vitro fertilization (оплодотворение яйцеклетки вне организма, то есть речь идет об оплодотворении в пробирке. — Прим. ред.).

Ваш муж тоже исследует половые клетки. Первый прорыв в вашей научной карьере состоялся после того, как он смог измерить электрическую активность единичного сперматозоида. В чем была значимость этого открытия?

Чтобы измерить электрическую активность сперматозоида, нужно было взять крошечную пипетку и, как присоску, прилепить к «спине» сперматозоида. Потом нужно было пробить дырочку и в этом промежутке между пипеткой и мембраной получить электрический доступ к клетке, чтобы начать измерять электрические токи, которые идут через мембрану. Сперматозоид — самая маленькая клетка в организме человека, которая к тому же двигается очень быстро. Механически измерять его электрическую активность сложно. Мало того, мембрана сперматозоида, к которой нужно было присасываться пипеткой, очень плотно натянута. Представьте обеденный стол, поверхность которого покрыта клеенкой, — вот так же плотно натянута мембрана, схватить ее было невозможно. Мой муж Юра разработал методику, которая позволила это сделать. Он проштудировал в библиотеке кучу литературы 60-х годов и нашел на сперматозоидах элемент, за который их можно ловить.

Мой муж нашел на сперматозоидах элемент, за который их можно ловить. Раньше поймать самую мелкую клетку человеческого организма было сложно.

Мы с мужем публиковались. И поскольку никто, кроме нас, не владел этим методом, я смогла построить карьеру. Потом мы, конечно, научили других биологов ловить сперматозоиды, и рынок стал более конкурентоспособным.

В чем суть открытия, за которое вы получили премию?

Мы описали основные таргеты — молекулы, необходимые для нормальной работы сперматозоидов. Они были на сперматозоидах всегда, просто люди не знали, как эти молекулы регулируются. Теперь мы знаем.

Чем они примечательны?

Уникальность этих молекул, которые мы еще называем ионными каналами, в том, что они есть только на сперматозоидах.

Здесь важно объяснить, что мы работали с кальциевыми каналами (Casper): по такому каналу кальций попадает внутрь сперматозоида. Если этого не происходит, то сперматозоид теряет способность двигаться и не может оплодотворить яйцеклетку. Этот канал — основа движения сперматозоидов. Он помогает им ориентироваться в пространстве, менять траекторию движения, находить яйцеклетку. Но главное, благодаря этому каналу сперматозоиды становятся более мотивными. Они начинают асимметрично мотать хвостом, превращаясь в своего рода мини-сверло, которое пробуривает себе путь. Добираясь к яйцеклетке, сперматозоиды в этом режиме мотильности просверливают в ней путь для себя.

А мы нашли молекулу, которая запускает этот режим, без нее сперматозоид даже не может его включить. Кроме того, мы поняли, как эта молекула активизируется в самом начале, когда яйцеклетка только начинает вырабатывать прогестерон, по градиенту которого сперматозоид движется к яйцеклетке, как по GPS. Грубо говоря, молекула, которую мы описали, является одновременно и включателем режима сверла, и GPS-датчиком, с помощью которого сперматозоид находит дорогу к женской половой клетке.

Мы нашли молекулу, которая запускает у сперматозоида режим сверла. Без него он не сможет оплодотворить яйцеклетку.

Как это можно использовать в контрацепции?

Если мы найдем селективный ингибитор этого канала, мы создадим мужской и женский контрацептив.

Попробую упростить: если вы найдете вещество, которое сможет выключать режим сверла, то откроете новое противозачаточное. Так?

Совершенно верно. Мы уже знаем, что самцы мышей и мужчины, в кальциевых каналах которых есть мутации (или этот канал отсутствует), стерильны. Причем в остальном их сперматозоиды совершенно нормальные. Они плавают вокруг яйцеклетки, но проникнуть в нее не могут.

Вернемся к веществу, которое будет выключать режим сверла. Что это может быть?

У нас есть несколько кандидатов, но их пока нельзя использовать, потому что они дают разный эффект, их еще нужно тестировать.

Где вы их нашли?

Есть растения, которые производят тритерпеноиды, вещества, по структуре напоминающие половые гормоны — прогестерон и тестостерон. Растения их выделяют для того, чтобы защититься от насекомых, которые их едят: тритерпеноиды блокируют развитие личинок насекомых. То есть действуют по принципу противозачаточных.

Работая параллельно над другим проектом, два аспиранта из моей лаборатории (девочка и мальчик — умные ребята) нашли еще одно вещество. Аспиранты смотрели не только на гиперактивацию, а и еще и на то, как сперматозоиды производят энергию, — а им ее нужно очень много. Производят энергию сперматозоиды с помощью митохондрий и других механизмов. И вот аспиранты нашли вещество, которое называется никлозамид. Оно используется в фармации уже шестьдесят лет как противоглистное, на сегодня это один из самых безопасных препаратов. Никлозамид проходит через желудочно-кишечный тракт и не всасывается, но глистов, которые находятся там, убивает. Как он это делает? Просто: он выключает у них механизм производства энергии. Конечно, сперматозоиды не глисты, но в организме женщины они — инородные тела.

В общем, мы показали, что никлозамид действует на сперматозоиды, не давая им производить достаточно энергии. При этом он их не убивает, но превращает в плохих пловцов.

Мы открыли, что никлозамид, который используется против глистов, не дает сперматозоидам производить энергию, но при этом не убивает их.

Словом, думаю, скоро на рынке появится новый продукт. Это будет вагинальная пленка или специальный суппозиторий, который будет содержать никлозамид.

Как он будет вводиться в организм женщины — в виде геля?

Да. Он будет вводиться в организм женщины и в течение 5 дней или недели находиться внутри. Женщина фертильна только в течение 24 часов. И вот эту неделю, когда яйцеклетка готовится выйти, легко проверить с помощью компьютерных программ, которые за этим циклом следят. Поэтому если женщине ввести лекарство в течение недели, то ей не нужно будет пить таблетки каждый день.

И это лекарство не гормональное?

Нет. Мало того, оно не будет всасываться в организм.

Если у вас все сложится идеально, вы изобретете, по сути, два контрацептирующих препарата. Один будет для женской контрацепции, а второй — для мужской. За какой болеете?

Я бы сделала ставку на никлозамид, негормональный женский контрацептив. Потому что вещество уже показало свою эффективность. То есть понятно, что нужна только его комбинация с носителем, но, по сути, это готовый препарат.

Другим нужно еще пройти все стадии исследований, доказать свою эффективность.

Что касается мужского контрацептива, мы подозреваем, что это будет таблетка. Что получится, когда она будет проходить через печень, желудочно-кишечный тракт, пока не понятно.

Задача контрацептива более сложная, чем у противоопухолевого препарата. Второй должен быть токсичным и убивать клетку. А контрацептив мы даем здоровым людям, и они после приема должны оставаться здоровыми.

Задача контрацептива более сложная, чем у противоопухолевого препарата, который просто убивает клетку.

Мне казалось, что вы идейный ученый, стремящийся открыть мужскую негормональную контрацепцию и снять с женщин бремя ответственности за беременность.

Нет, я не активист. Я просто считаю, что контрацепцию нужно сделать более эффективной. Потому что с 1960-х годов ничего нового на рынке так и не появилось.

То, что у нас сейчас будет сильно работать, — это негормональные женские контрацептивы. Они тоже очень помогут, ведь не будут никого калечить и убивать, а будут просто предотвращать оплодотворение.

Разве таких препаратов еще нет?

Есть, но они гормональные. Женщина принимает их системно, то есть они идут в организм, где запускают кучу всяких нехороших процессов и приводят к разным последствиям: тромбозу, ожирению, к колоссальному количеству депрессий. Принимая разные контрацептивы в молодости, к 40-50 годам женщины получают повышенный риск остеопороза.

Но при этом женские контрацептивы снижают риск рака молочной железы.

Да. Что-то снизили, но глаукома, остеопороз тоже не сахар. Мы научились менять гены, а все никак не можем придумать что-то простое и эффективное для женской контрацепции. А мужских контрацептивов вообще не существует, хотя многие мужчины не против ими пользоваться. В нашей лаборатории есть студент, который хочет их создать. Вот он идейный, для него это цель.

Верите, что такой препарат можно создать?

Да, но сорвать этот фрукт будет не так просто. Можно придумать что угодно, но если препарат не будет безопасным, то в производство он не пойдет.

Вы человек, которого мотивируют вызовы, но при этом вы не хотите «сорвать фрукт» и вписать свое имя в историю, создав негормональную контрацепцию для мужчин. Как так?

Есть такая поговорка: ученые — это люди, которые пытаются удовлетворить свой интерес за счет налогоплательщиков. Мой челлендж в том, чтобы узнать, как устроены сперматозоиды на молекулярном уровне. Применение знаний на практике — это классно, но не самоцель.

Когда ты проводишь эксперимент и получаешь данные, которые до тебя никто не видел, то переживаешь такой всплеск адреналина, будто ты альпинист, только что покоривший вершину. Вот где настоящий драйв!

Фото: Ирина Громоцкая, специально для Bird in Flight.